Źródło: Alcohol Alert, nr: 28, Kwiecień 1995, National Institute on Alcohol Abuse and alcoholism.
http://www.niaaa.nih.gov

Spożywanie alkoholu wpływa zarówno na wiele funkcji fizjologicznych, jak i na zachowanie. Jednak u osób chronicznie pijących często rozwija się tolerancja na przynajmniej niektóre efekty alkoholu. Pojęcie "tolerancja" oznacza, że po pewnym okresie picia spożywanie stałej ilości alkoholu przynosi mniejsze efekty lub że do osiągnięcia tych samych efektów konieczna jest większa dawka alkoholu [1]. Pomimo tej prostej definicji naukowcy wyróżniają kilka typów tolerancji wytwarzanych przez różne mechanizmy.

Tolerancja na działanie alkoholu wpływa na zachowania związane z piciem i na konsekwencje picia na kilka sposobów. W tym numerze Alcohol Alert opisano, jak rozwój tolerancji zachęca do spożywania alkoholu, przyczyniając się do uzależnienia od niego i do uszkodzeń narządów wewnętrznych; jak wpływa na wykonywanie czynności w stanie nietrzeźwym, takich jak prowadzenie samochodu; jak przyczynia się do braku skuteczności lub toksyczności innych zażywanych substancji psychoaktywnych i leków oraz zwiększa ryzyko wystąpienia alkoholizmu.

Tolerancja funkcjonalna
Rozwój tolerancji u ludzi i zwierząt następuje wówczas, gdy funkcje ich mózgów przystosowują się do kompensowania zakłóceń - zarówno w zachowaniu, jak i czynnościach fizjologicznych - powodowanych przez alkohol. Tego typu adaptacja nosi miano tolerancji funkcjonalnej [2]. U osób chronicznie i intensywnie pijących przejawia się tym, że wykazują one niewiele oczywistych oznak intoksykacji nawet przy wysokim poziomie alkoholu we krwi, który u innych ludzi powodowałby poważne zaburzenia, czy wręcz śmierć [3]. Tolerancja umożliwia spożywanie większych ilości alkoholu, ponieważ pijący nie doświadcza znaczącego upośledzenia funkcjonowania w wyniku picia. Konsekwencją tego może być uzależnienie fizyczne i uszkodzenia narządów spowodowane przez alkohol.

Jednak tolerancja funkcjonalna nie rozwija się w takim samym stopniu w odniesieniu do wszystkich efektów alkoholu [4-6]. W konsekwencji człowiek może być zdolny do wykonywania pewnych czynności pod wpływem alkoholu, a nie być w stanie wykonać innych. W jednym z badań u młodych ludzi tolerancja rozwijała się znacznie szybciej, gdy wykonanie zadania wymagało zaangażowania funkcji umysłowych - jak przy wypełnianiu testu, niż gdy wymagało koordynacji wzrokowo-ruchowej [4], jak przy prowadzeniu samochodu. Rozwój tolerancji różnego stopnia na różne efekty alkoholu wpływa również na to, jak dużo dana osoba pije. Szybki rozwój tolerancji na nieprzyjemne - ale nie na przyjemne - skutki spożywania alkoholu może przyczyniać się do wzrostu jego konsumpcji [7].

Poniżej opisano różne typy tolerancji funkcjonalnej i czynniki wpływające na ich rozwój. W trakcie powtarzającego się spożywania niewielkich ilości alkoholu rozwój tolerancji mogą ułatwiać sygnały pochodzące z otoczenia oraz procesy związane z pamięcią i uczeniem się; podczas spożywania dużych dawek rozwój tolerancji następuje niezależnie od wpływu otoczenia.

Tolerancja ostra (acute tolerance)
Rozwój tolerancji na większość efektów alkoholu wymaga czasu i wielokrotnego picia, zaobserwowano jednak wystąpienie tolerancji w ciągu pojedynczej sesji picia. Zjawisko to zwane jest tolerancją ostrą [2] i polega na tym, że upośledzenie różnych funkcji organizmu wywołane alkoholem mierzone wkrótce po rozpoczęciu jego spożywania jest silniejsze, niż gdy mierzy się je później w trakcie dalszej konsumpcji, nawet jeśli poziom alkoholu we krwi nie uległ zmianie [8-10].

Tolerancja ostra nie rozwija się w odniesieniu do wszystkich skutków działania alkoholu, ale dotyczy uczucia bycia pijanym doświadczanego po spożyciu alkoholu [4]. Może to zachęcać pijącego do konsumpcji większej ilości alkoholu, co z kolei obniża sprawność wykonywania tych czynności lub zaburza te funkcje fizjologiczne, których zjawisko tolerancji ostrej nie obejmuje.

Tolerancja zależna od środowiska (environment-dependent tolerance)
Rozwój tolerancji na działanie alkoholu w ciągu kilku sesji picia następuje szybciej, jeśli alkohol jest zawsze podawany w tym samym otoczeniu lub towarzyszą temu te same sygnały. Efekt ten związany jest z tzw. tolerancją zależną od środowiska. Szczury, które regularnie otrzymywały w jednym pomieszczeniu alkohol, a w innym placebo, wykazywały tolerancję na uspokajające działanie alkoholu i obniżanie temperatury przez alkohol wyłącznie w otoczeniu skojarzonym z alkoholem [11]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad przyspieszeniem akcji serca wywołanym przez alkohol u ludzi [12]. Gdy osoby badane otrzymywały alkohol zawsze w tym samym miejscu, ich tętno w mniejszym stopniu wzrastało po wypiciu w tym pomieszczeniu niż w nowych warunkach.

Tolerancja zależna od środowiska rozwija się w odpowiedzi na sygnały skojarzone z alkoholem nawet u osób pijących towarzysko. W badaniu nad wpływem alkoholu na wykonywanie zadania sprawdzającego koordynację wzrokowo-ruchową grupie mężczyzn zaklasyfikowanych do pijących towarzysko podawano alkohol albo w biurze, albo w pomieszczeniu przypominającym bar. Większość badanych wykonała zadanie lepiej (tj. miała wyższy poziom tolerancji) podczas konsumpcji w otoczeniu przypominającym bar [13]. Sugeruje to, że dla wielu osób w środowisku baru występują bodźce skojarzone ze spożywaniem alkoholu, przyczyniające się do rozwoju tolerancji zależnej od środowiska.

Tolerancja wyuczona (learned tolerance)
Również wykonywanie zadań pod wpływem alkoholu może przyśpieszać rozwój tolerancji. Zjawisko to zwane jest tolerancją wzmacnianą poprzez zachowanie (tj. wyuczoną). Początkowo zaobserwowano je u szczurów będących pod wpływem alkoholu, które uczono odnajdywać drogę w labiryncie [14]. Jedna grupa szczurów otrzymywała alkohol przed przystąpieniem do treningu, zaś drugiej grupie podawano taką samą jego ilość po zakończeniu ćwiczeń. U szczurów, które wykonywały zadanie pod wpływem alkoholu, tolerancja rozwijała się szybciej niż u tych, którym wcześniej go nie podano.

U ludzi również tolerancja rozwija się szybciej, i to przy mniejszych dawkach alkoholu, jeżeli ćwiczą wykonywanie zadania pod wpływem alkoholu. Sprawdzano poziom wykonania pod wpływem alkoholu zadania wymagającego koordynacji wzrokowo-ruchowej. Badani, którzy trenowali wykonywanie tego zadania po spożyciu alkoholu uzyskali lepsze wyniki niż ci, którzy trenowali je przed spożyciem alkoholu [15]. Osoby, które po wypiciu trenowały wykonywanie tego zadania jedynie w wyobraźni, wykazywały ten sam poziom tolerancji co rzeczywiście trenujący je pod wpływem alkoholu [15].

Na rozwój tolerancji w sposób istotny wpływają oczekiwania dotyczące pozytywnego wyniku lub nagrody za pomyślne wykonanie zadania. Gdy osoby badane wiedziały, że otrzymają pieniądze lub inną nagrodę za pomyślne wykonanie zadania pod wpływem alkoholu, tolerancja rozwijała się u nich znacznie szybciej niż gdy nie spodziewały się gratyfikacji [16]. Motywacja do skutecznego działania przyczynia się do rozwoju wyuczonej tolerancji.

Zarówno tolerancja wyuczona, jak i zależna od środowiska, mają ważne konsekwencje dla takich sytuacji, jak prowadzenie pojazdu w stanie nietrzeźwym. Wielokrotne wykonywanie danego zadania pod wpływem niewielkiej ilości alkoholu, np. prowadzenie samochodu określoną trasą, może prowadzić do rozwoju tolerancji, która z kolei zmniejsza zaburzenia spowodowane przez alkohol [16]. Jednakże tolerancja osiągnięta w przypadku specyficznego zadania lub w specyficznym otoczeniu nie przenosi się łatwo na nowe warunki [17, 18]. Kierowca znajdujący się w nowym otoczeniu lub napotykający niespodziewaną sytuację może nagle stracić nabytą wcześniej tolerancję na zaburzenia spowodowane alkoholem podczas prowadzenia samochodu.

Tolerancja niezależna od środowiska (environment-independent tolerance)
Spożywanie dużych ilości alkoholu może doprowadzić do funkcjonalnej tolerancji niezależnej od wpływów otoczenia. Zostało to wykazane u szczurów, które wdychały opary alkoholu [19]. W innym badaniu myszy wykazywały tolerancję w innych warunkach niż te, w których podawano im alkohol [20]. Do wykształcenia tolerancji niezależnej od otoczenia konieczne były znacznie większe dawki alkoholu niż w przypadku tolerancji zależnej od otoczenia [20].

Tolerancja metaboliczna
Tolerancja wynikająca z szybszej eliminacji alkoholu z organizmu zwana jest tolerancją metaboliczną (metabolic tolerance)[2]. Wiąże się ona z działaniem grupy enzymów wątroby, które metabolizują alkohol i są uaktywniane w wyniku długotrwałego spożywania alkoholu [21, 22]. Uaktywnienie enzymu przyśpiesza rozkład alkoholu i skraca czas, w którym alkohol w organizmie jest aktywny [2], a tym samym skraca czas trwania skutków intoksykacji alkoholowej.

Jednakże niektóre z tych enzymów przyśpieszają również metabolizm pewnych substancji psychoaktywnych i leków, powodując rozmaite szkody zdrowotne u pijącego. Na przykład gwałtowny rozkład środków uspokajających (takich jak barbiturany) [23] może wytworzyć tolerancję na nie i zwiększyć ryzyko stałego ich używania i nadużywania. Przyśpieszony metabolizm niektórych przepisanych środków, takich jak leki zapobiegające krzepnięciu krwi lub leki stosowane przy cukrzycy, zmniejsza ich skuteczność u chronicznie pijących, a nawet u zdrowiejących alkoholików [24]. Podczas przyspieszonego rozkładu zwykłego paracetamolu stosowanego jako środek przeciwbólowy wytwarzane są toksyczne dla wątroby substancje [25], które mogą spowodować uszkodzenie tego organu u pijących chronicznie.

Tolerancja a skłonność do alkoholizmu
Badania prowadzone na zwierzętach wykazują, że niektóre aspekty tolerancji są uwarunkowane genetycznie. Rozwój tolerancji analizowano na specjalnie wyhodowanych dwóch odmianach szczurów - takich, które wolały alkohol niż wodę i takich, które nie preferowały alkoholu [26, 27]. U szczurów preferujących alkohol szybciej i/lub w większym stopniu niż u nie preferujących alkoholu rozwinęła się tolerancja ostra na niektóre jego efekty [26]. Ponadto wyłącznie u szczurów preferujących alkohol stwierdzono rozwój tolerancji po kilkakrotnym jego spożyciu [27]. Różnice te sugerują, że rozwój tolerancji jest uwarunkowany genetycznie i może przyczyniać się do wzrostu spożycia alkoholu.

W przypadku ludzi genetycznie uwarunkowane różnice w zakresie tolerancji, które wpływają na zachowania związane z piciem, badano porównując synów ojców alkoholików z synami ojców niealkoholików. Wyniki kilku badań potwierdziły, że alkohol w mniejszym stopniu powoduje zaburzenia u synów ojców alkoholików niż u synów ojców niealkoholików [28, 29]. W innych pracach stwierdzono, że synowie ojców alkoholików w porównaniu z synami ojców niealkoholików byli pod większym wpływem alkoholu w początkowej fazie spożywania alkoholu, ale w trakcie dalszej konsumpcji rozwijała się u nich większa tolerancja [30]. Wyniki tych badań sugerują, że na początku picia - gdy przeważają przyjemne skutki działania alkoholu - synowie ojców alkoholików odczuwają je bardzo silnie, natomiast w dalszej fazie spożywania alkoholu - gdy dominują zaburzające efekty - nie odczuwają ich tak silnie, ponieważ rozwinęła się już tolerancja [30]. Tego typu predyspozycje mogą przyczyniać się do wzrostu spożycia alkoholu i zagrożenia alkoholizmem w przypadku synów ojców alkoholików.

Alkohol a tolerancja - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Enocha Gordisa
Występowanie zjawiska tolerancji może być przydatną dla klinicystów wskazówką w rozpoznawaniu pacjentów zagrożonych rozwojem problemów związanych z alkoholem. Na przykład młodsi pacjenci, których historia picia dopiero się zaczyna i którzy twierdzą, że mają "mocną głowę", mogą pić w sposób, który spowoduje, że znajdą się w grupie zagrożonej problemami zdrowotnymi, w tym alkoholizmem. Ważny jest też fakt, że tolerancja na różne efekty alkoholu nie rozwija się równocześnie; ludzie o umiarkowanej tolerancji mogą wykazywać więcej objawów zaburzeń w przypadku działania w nowej sytuacji, takiego jak jazda w nieznanym terenie, niż gdy podejmują działania rutynowe, takie jak przejazd z domu do pracy. Na koniec warto stwierdzić, że choć wiemy, iż początkowa wrażliwość na alkohol może odgrywać dużą rolę w rozwoju alkoholizmu, to jednak rola tolerancji w podtrzymywaniu uzależnienia od alkoholu wymaga dalszych badań.

Tłumaczenie: Katarzyna Kurza

Bibliografia
[1] American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: the Association, 1994. [2] Tabakoff, B.; Cornell, N.; & Hoffman, P.L. Alcohol tolerance. Annals of Emergency Medicine 15(9):1005-1012, 1986. [3] Chesher, G., & Greeley, J. Tolerance to the effects of alcohol. Alcohol, Drugs and Driving 8(2):93-106, 1992. [4] Vogel-Sprott, M.D. Acute recovery and tolerance to low doses of alcohol: Differences in cognitive and motor skill performance. Psychopharmacology 61(3):287-291, 1979. [5] Pohorecky, L.A.; Brick, J.; & Carpenter, J.A. Assessment of the development of tolerance to ethanol using multiple measures. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 10(6):616-622, 1986. [6] Tabakoff, B., & Kiianmaa, K. Does tolerance develop to the activating, as well as the depressant, effects of ethanol? Pharmacology Biochemistry & Behavior 17(5):1073-1076, 1982. [7] Tabakoff, B., & Hoffman, P.L. Tolerance and the etiology of alcoholism: Hypothesis and mechanism. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 12(1):184-186, 1988. [8] Beirness, D., & Vogel-Sprott, M. The development of alcohol tolerance: Acute recovery as a predictor. Psychopharmacology 84(3):398-401, 1984. [9] Bennett, R.H.; Cherek, D.R.; & Spiga, R. Acute and chronic alcohol tolerance in humans: Effects of dose and consecutive days of exposure. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 17(4):740-745, 1993. [10] Hiltunen, A.J., & Järbe, T.U.C. Acute tolerance to ethanol using drug discrimination and open-field procedures in rats. Psychopharmacology 102(2):207-212, 1990. [11] Mansfield, J.G., & Cunningham, C.L. Conditioning and extinction of tolerance to the hypothermic effect of ethanol in rats. Journal of Comparative and Physiological Psychology 94(5):962-969, 1980. [12] Dafters, R., & Anderson, G. Conditioned tolerance to the tachycardia effect of ethanol in humans. Psychopharmacology 78(4):365-367, 1982. [13] McCusker, C.G., & Brown, K. Alcohol-predictive cues enhance tolerance to and precipitate "craving" for alcohol in social drinkers. Journal of Studies on Alcohol 51(6):494-499, 1990. [14] LeBlanc, A.E.; Gibbins, R.J.; & Kalant, H. Behavioral augmentation of tolerance to ethanol in the rat. Psychopharmacologia 30:117-122, 1973. [15] Vogel-Sprott, M.; Rawana, E.; & Webster, R. Mental rehearsal of a task under ethanol facilitates tolerance. Pharmacology Biochemistry & Behavior 21(3):329-331, 1984. [16] Sdao-Jarvie, K., & Vogel-Sprott, M. Response expectancies affect the acquisition and display of behavioral tolerance to alcohol. Alcohol 8(6):491-498, 1991. [17] Siegel, S., & Sdao-Jarvie, K. Attenuation of ethanol tolerance by a novel stimulus. Psychopharmacology 88(2):258-261, 1986. [18] Tsibulsky, V.L., & Amit, Z. Role of environmental cues as Pavlovian-conditioned stimuli in enhancement of tolerance to ethanol effects: 1. Lethal effects in mice and rats. Pharmacology Biochemistry & Behavior 45(2):473-479, 1993. [19] Tabakoff, B., & Culp, S.G. Studies on tolerance development in inbred and heterogeneous stock National Institutes of Health rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 8(5):495-499, 1984. [20] Melchior, C.L., & Tabakoff, B. Modification of environmentally cued tolerance to ethanol in mice. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 219(1):175-180, 1981. [21] Lieber, C.S. Metabolism of ethanol and associated hepatotoxicity. Drug and Alcohol Review 10(3):175-202, 1991. [22] Lieber, C.S. The microsomal ethanol oxidizing system: Its role in ethanol and xenobiotic metabolism. Biochemical Society Transactions 16(3):232-239, 1988. [23] Misra, P.S.; Lefévre, A.; Ishii, H.; Rubin, E.; & Lieber, C. S. Increase of ethanol, meprobamate and pentobarbital metabolism after chronic ethanol administration in man and in rats. American Journal of Medicine 51(3):346-351, 1971. [24] Lieber, C.S. Interaction of ethanol with other drugs. In: Lieber, C.S., ed. Medical and Nutritional Complications of Alcoholism: Mechanisms and Management. New York: Plenum Press, 1992. pp. 165-183. [25] Sato, C.; Matsuda, Y.; and Lieber, C.S. Increased hepatotoxicity of acetaminophen after chronic ethanol consumption in the rat. Gastroenterology 80(1):140-148, 1981. [26] Waller, M.B.; McBride, W.J.; Lumeng, L.; & Li, T.-K. Initial sensitivity and acute tolerance to ethanol in the P and NP lines of rats. Pharmacology Biochemistry & Behavior 19(4):683-686, 1983. [27] Lę, A.D., & Kiianmaa, K. Characteristics of ethanol tolerance in alcohol drinking (AA) and alcohol avoiding (ANA) rats. Psychopharmacology 94(4):479-483, 1988. [28] Schuckit, M.A. Ethanol-induced changes in body sway in men at high alcoholism risk. Archives of General Psychiatry 42(4):375-379, 1985. [29] Schuckit, M.A., & Gold, E.O. A simultaneous evaluation of multiple markers of ethanol/placebo challenges in sons of alcoholics and controls. Archives of General Psychiatry 45(3):211-216, 1988. [30] Newlin, D.B., & Thomson, J.B. Alcohol challenge with sons of alcoholics: A critical review and analysis. Psychological Bulletin 108(3):383-402, 1990.