Źródło: Alcohol Alert, nr: 27, Styczeń 1995, National Institute on Alcohol Abuse and alcoholism.
http://www.niaaa.nih.gov

Wiele leków może wchodzić w interakcje z alkoholem, co zwiększa ryzyko choroby, urazu lub śmierci. Szacuje się, na przykład, że w przypadku co najmniej 25% przyjęć pacjentów na ostrym dyżurze doszło do interakcji między alkoholem a zażywanymi przez te osoby lekami [1]. Mniej poważne w skutkach wzajemne oddziaływania prawdopodobnie nie są rozpoznawane i nie podlegają rejestracji, a zatem ich liczba nie jest znana. W niniejszym numerze Alcohol Alert omówione zostały najistotniejsze interakcje alkoholu z lekami.

Jak powszechne są interakcje z lekami?
W Stanach Zjednoczonych istnieje ponad 2 800 rodzajów leków dostępnych na receptę, a lekarze wypisują rocznie 14 miliardów recept. Dodać do tego trzeba około 2 000 preparatów dopuszczonych do wolnej sprzedaży [2].

W przybliżeniu 70% dorosłej populacji pije alkohol przynajmniej okazjonalnie, a 10% pija go codziennie [3]. Około 60% mężczyzn i 30% kobiet miało w życiu co najmniej jedno niepomyślne doświadczenie związane z alkoholem [4]. Wraz z danymi dotyczącymi rozpowszechnienia leków powyższe zestawienia sugerują, iż wzajemne oddziaływanie alkoholu i leków jest nieuniknione.

Prawdopodobieństwo, iż pacjenci starsi wiekiem mieszają leki z alkoholem jest bardzo wysokie, a konsekwencje takich kombinacji mogą być niezwykle groźne. Chociaż osoby w wieku 65 i więcej lat stanowią tylko 12% całej populacji w USA, spożywają 25% do 30% wszystkich przepisywanych środków farmakologicznych [5]. Wystąpienie ubocznych efektów leczenia jest wyższe u osób starszych, a waga tego zjawiska rośnie wraz z wiekiem pacjenta [5]. Dziesięć procent osób w wieku sześćdziesięciu i powyżej sześćdziesięciu lat mieszkających w domu i aż 40% tej populacji przebywających w domach opieki spełnia wszystkie kryteria nadużywania alkoholu [6].

Jak alkohol i leki współoddziaływują na siebie?
Aby wywrzeć pożądany efekt, lek - ogólnie rzecz biorąc - musi przeniknąć do krwioobiegu i wraz z krwią dotrzeć do miejsca działania, gdzie wywołuje określone zmiany w organie bądź tkance. Wpływ leku maleje z upływem czasu, w miarę jak jest on przetwarzany (metabolizowany) przez enzymy i usuwany z organizmu. Alkohol zachowuje się podobnie: wędruje wraz z krwią, oddziałuje na mózg, wywołując stan upojenia, na koniec zostaje zmetabolizowany i usunięty z ustroju, głównie przez wątrobę. Stopień, w jakim podana dawka dociera do miejsca działania nazywamy dostępnością (availability) leku. Alkohol może wpłynąć na skuteczność danego preparatu farmakologicznego poprzez wpływ na jego dostępność. Typowa interakcja między alkoholem a lekiem obejmuje kilka różnych procesów [7]: po pierwsze jednorazowa dawka alkoholu (pojedynczy drink lub kilka drinków w ciągu kilku godzin) może zahamować przemianę leku w wyniku rywalizacji o enzymy metabolizujące. Tego rodzaju interferencja wydłuża i wzmaga dostępność leku, potencjalnie zwiększając ryzyko, iż pacjent odczuje szkodliwe uboczne skutki jego działania. Po drugie, stałe (długotrwałe) przyjmowanie alkoholu może wywołać proces przeciwstawny, to znaczy uaktywnić enzymy metabolizujące lekarstwo, zmniejszając tym samym dostępność leku i osłabiając jego działanie. Raz uaktywnione enzymy pozostają w tym stanie, nawet pod nieobecność alkoholu, przyspieszając metabolizm niektórych leków jeszcze w kilka tygodni po rozpoczęciu abstynencji [8]. Tak więc alkoholik, który stosunkowo niedawno zaprzestał picia, może potrzebować wyższych aniżeli niepijący dawek leków, aby działały one terapeutycznie. Po trzecie, enzymy uaktywnione przez chroniczne picie mogą przekształcać niektóre leki w toksyczne związki, zdolne do uszkodzenia wątroby czy innych organów. Po czwarte, alkohol może nasilić hamujący efekt środków uspokajających czy narkotycznych w miejscu ich działania w mózgu. Trzeba też zaznaczyć, że niektóre leki wpływają z kolei na metabolizm etanolu, wpływając tym samym na jego potencjał odurzający czy negatywne skutki picia [7].

Niektóre oddziaływania specyficzne
Środki znieczulenia ogólnego. Podaje się je przed zabiegami chirurgicznymi, aby znieść u pacjenta odczuwanie bólu poprzez wyłączenie u niego świadomości. Chroniczne picie alkoholu zwiększa dawkę propofolu (Diprivan)1 niezbędną do uśpienia pacjenta [9]. Zwiększa także ryzyko uszkodzenia wątroby przez lotne środki anestetyczne, takie jak enfluran (Ethrane) [10] i halotan (Fluothan) [11].

Antybiotyki. Stosuje się je do leczenie zakażeń. W połączeniu z jednorazową dawką alkoholu niektóre antybiotyki mogą powodować nudności, wymioty, bóle głowy, a nawet drgawki; do preparatów tych należą: furazolidon (Furoxone), gryzeolfulwina (Grisactin i inne), metronidazol (Flagyl) i przeciwmalaryczna chinakryna (Atabrine) [7]. Izoniazyd i rifampina stosowane są łącznie w leczeniu gruźlicy, choroby stwarzającej szczególnie dużo problemów u pacjentów w podeszłym wieku [12] i bezdomnych alkoholików [13]. Jednorazowa dawka alkoholu zmniejsza dostępność izoniazydu w krwioobiegu, natomiast picie chroniczne zmniejsza dostępność rifampiny. W obu przypadkach skuteczność leczenia może ulec zmniejszeniu [7].

Środki przeciwkrzepliwe. Warfarynę (Coumadin) podaje się, aby zahamować krzepliwość krwi. Sporadyczne picie alkoholu nasila działanie leku, zwiększając ryzyko wystąpienia u pacjenta groźnych dla życia krwotoków [7]. Picie chroniczne obniża dostępność warfaryny, zwiększając możliwość wystąpienia zaburzeń krzepnięcia krwi [7].

Środki antydepresyjne. Alkoholizm i depresja są często ze sobą powiązane [14], przez co wzrasta możliwość interakcji między alkoholem i środkami przeciwdepresyjnymi. Alkohol wzmaga uspokajające działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, takich jak amitryptylina (Elavil i inne), upośledzając sprawności niezbędne do prowadzenia pojazdów [15]. Jednorazowa dawka alkoholu zwiększa dostępność niektórych leków trójpierścieniowych, potencjalnie nasilając ich działanie uspokajające [16], natomiast wydaje się, że picie chroniczne zwiększa dostępność jednych preparatów trójpierścieniowych i zmniejsza dostępność innych [17, 18]. Znaczenie tego rodzaju oddziaływań pozostaje niejasne. Efekty te utrzymują się u zdrowiejących alkoholików [17].

Substancja chemiczna zwana tyraminą, występująca w niektórych gatunkach piwa i wina, wchodzi w interakcje z niektórymi środkami przeciwdepresyjnymi, jak na przykład z inhibitorami monoaminooksydazy, czego wynikiem jest niebezpiecznie duży wzrost ciśnienia krwi [7]. Nawet tak niewielka dawka alkoholu jak standardowy drink niesie ryzyko tego rodzaju interakcji.

Leki hipoglikemiczne. Doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi podaje się niektórym pacjentom cierpiącym na cukrzycę. Sporadyczne picie alkoholu przedłuża, a chroniczne picie zmniejsza dostępność tolbutamidu (Orinase). Etanol w połączeniu z niektórymi preparatami tej grupy leków powoduje nudności i bóle głowy, podobne do tych, które opisano w odniesieniu do metronidazolu w paragrafie dotyczącym antybiotyków [7].

Środki antyhistaminowe. Leki takie jak difenhydramina (Beandryl i inne), dostępne bez recepty, stosuje się przy leczeniu alergii i bezsenności. Alkohol może zintensyfikować działanie uspokajające spowodowane środkami antyhistaminowymi [15]. Leki te mogą u osób starszych wywołać zawroty głowy i nadmierne spowolnienie; połączony efekt preparatów antyhistaminowych i alkoholu może mieć zatem szczególne znaczenie w tej grupie osób [19].

Leki psychotropowe. Leki w rodzaju chloropromazyny (Thorazine) stosowane są celem zmniejszenia objawów psychotycznych takich jak urojenia i halucynacje. Jednorazowa dawka alkoholu zwiększa uspokajające działanie tych leków [20], upośledzając przy tym koordynację ruchową i powodując trudności w oddychaniu, które mogą być fatalne w skutkach [7]. Połączenie chronicznego picia i przyjmowania leków psychotropowych może doprowadzić do uszkodzenie wątroby [21].

Leki przeciwpadaczkowe. Podaje się je wyłącznie przy leczeniu epilepsji. Jednorazowa dawka alkoholu zwiększa dostępność fenytoiny (Dilantin) i ryzyko skutków ubocznych stosowania tego specyfiku. Chroniczne picie może obniżyć dostępność preparatu, istotnie zmniejszając ochronę pacjenta przed atakami epileptycznymi nawet przy zachowaniu prze niego abstynencji [8, 22].

Leki stosowane w chorobie wrzodowej. W pewnych warunkach preparaty powszechnie stosowane w leczeniu choroby wrzodowej, takie jak cymetydyna (Tagamet) i ranitydyna (Zantac), zwiększają dostępność niskich dawek alkoholu [23, 24]. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jak dotąd wyjaśnione. W innych pracach zakwestionowano występowanie tego rodzaju oddziaływań przy zastosowaniu wyższych dawek alkoholu [25 - 27].

Leki nasercowe. Do tej grupy leków należy wiele preparatów stosowanych w leczeniu chorób serca i układu krążenia. Jednorazowa dawka alkoholu wchodzi w interakcje z niektórymi z nich, powodując zawroty głowy, czy nawet omdlenia. Do leków tych należy nitrogliceryna, stosowana w dusznicy bolesnej oraz rezerpina, metylodopa (Aldomet), hydralazyna (Apresoline i inne) i guanetydyna (Ismelin i inne) stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Chroniczne picie alkoholu zmniejsza dostępność propranololu (Inderal) stosowanego w nadciśnieniu tętniczym, potencjalnie obniżając terapeutyczny efekt leku.

Narkotyczne środki przeciwbólowe. Przepisuje się je w celu złagodzenia silnych bólów. Do leków tych należą opioidy: morfina, kodeina, propoksyfen (Darvon) i meperydyna (Demerol). Połączenie wymienionych opioidów i alkoholu nasila uspokajające działanie obu substancji, zwiększając ryzyko śmierci z przedawkowania [28]. Pojedyncza porcja alkoholu może podwyższyć dostępność propoksyfenu, potencjalnie zwiększając wywołane przezeń skutki uboczne.

Nienarkotyczne środki przeciwbólowe. Aspiryna i podobne jej preparaty przeciwbólowe, sprzedawane bez recepty, są lekami najczęściej stosowanymi przez osoby w podeszłym wieku [5]. Niektóre z tych środków powodują krwawienie z żołądka i hamują krzepnięcie krwi; alkohol może nasilić te efekty [30]. Starsi ludzie, którzy mieszają napoje alkoholowe z dużymi dawkami aspiryny, aby w ten sposób uwolnić się od bólu, należą do grupy szczególnie wysokiego ryzyka z uwagi na wystąpienie krwawienia z błony śluzowej żołądka [19]. Ponadto aspiryna może podwyższyć dostępność etanolu [31], nasilając odurzające działanie spożytej ilości alkoholu.

Chroniczne picie aktywuje enzymy przekształcające acetoaminofen (Tylenol i inne) w substancje chemiczne zdolne do uszkodzenia wątroby, nawet jeśli acetoaminofen stosowany jest w standardowych dawkach terapeutycznych [32, 33]. Efekty te mogą wystąpić u osób pijących bardzo zróżnicowane ilości alkoholu nawet przy tak niskiej dawce acetoaminofenu jak 2,6 g [34].

Środki uspokajające i hipnotyczne ("środki nasenne"). Benzodiazepiny takie jak diazepam (Valium) są szeroko stosowane przy leczeniu lęku i bezsenności. Z uwagi na ich szeroki margines bezpieczeństwa w znacznym stopniu wyparły one barbiturany, których stosowanie ogranicza się obecnie niemal wyłącznie do interwencyjnego leczenia drgawek [2].

Przedawkowanie benzodiazepin może w obecności alkoholu spowodować znaczną ospałość [35], zwiększając prawdopodobieństwo wypadków komunikacyjnych bądź domowych [15, 36]. To ostatnie twierdzenie odnosi się przede wszystkim do ludzi starszych wiekiem, którzy silniej reagują na tego rodzaju preparaty [5, 19]. Alkohol wchodzi w interakcję z niskimi dawkami flurazepamu (Dalmane), upośledzając zdolność do prowadzenia pojazdów, nawet jeśli spożywany jest rano następnego dnia po zażyciu Dalmanu. Ponieważ alkoholicy często przeżywają lęk i cierpią na bezsenność, a wielu z nich wypija porannego drinka, tego rodzaju interakcja może być groźna w skutkach [37].

Benzodiazepina lorazepam (Ativan) staje się coraz częściej stosowanym środkiem z uwagi na jego działanie przeciwlękowe i uspokajające. Połączenie alkoholu i lorazepamu może powodować depresję oddechowo-krążeniową, dlatego też leku tego nie należy podawać pacjentom w stanie upojenia alkoholowego [38].

Jednorazowa, sporadyczna dawka alkoholu podwyższa dostępność barbituranów, wydłużając ich uspokajające działanie. Natomiast picie chroniczne obniża dostępność barbituranów w wyniku aktywacji enzymów [2]. Co więcej, sporadyczne bądź chroniczne picie nasila uspokajające efekty barbituranów w miejscu ich działania w mózgu, co może doprowadzić do śpiączki bądź śmiertelnego w skutkach zatrzymania funkcji oddechowych [39].

Interakcja alkoholu z lekami - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Enocha Gordisa
Osoby spożywające napoje alkoholowe powinny być świadome faktu, że łączenie alkoholu z lekami - zarówno dostępnymi wyłącznie na receptę, jak i tymi, które dopuszczono do wolnej sprzedaży - może stać się źródłem problemów. Na przykład, nawet bardzo małych dawek alkoholu przypuszczalnie nie wolno łączyć z lekami antyhistaminowymi i innymi o działaniu uspokajającym. Osoby, które wypijają duże ilości alkoholu mogą wpędzić się w kłopoty, zażywając powszechnie stosowane preparaty (np. acetoaminofen) w trakcie picia lub w niedługim czasie po jego zaprzestaniu. Osoby starsze powinny zachować tu szczególną ostrożność z uwagi na to, że na ogół przyjmują większe ilości środków farmakologicznych, a zachodzące w ich organizmie procesy fizjologiczne często są z racji wieku upośledzone.



Tłumaczenie: Justyna Kotlicka

Bibliografia
[1] Holder, H.D. Effects of Alcohol, Alone and in Combination With Medications. Walnut Creek, CA: Prevention Research Center, 1992. [2] Sands, B.F.; Knapp, C.M.; & Ciraulo, D.A. Medical consequences of alcohol-drug interactions. Alcohol Health & Research World 17(4):316-320, 1993. [3] Midanik, L.T., & Room, R. The epidemiology of alcohol consumption. Alcohol Health & Research World 16(3):183-190, 1992. [4] American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: the Association, 1994. [5] Gomberg, E.S.L. Drugs, alcohol, and aging. In: Kozlowski, L.T.; Annis, H.M.; Cappell, H.D.; Glaser, F.B.; Goodstadt, M.S.; Israel, Y.; Kalant, H.; Sellers, E.M.; & Vingilis, E.R. Research Advances in Alcohol and Drug Problems. Vol. 10. New York: Plenum Press, 1990. pp. 171-213. [6] Egbert, A.M. The older alcoholic: Recognizing the subtle clinical clues. Geriatrics 48(7):63-69, 1993. [7] Lieber, C.S. Interaction of ethanol with other drugs. In: Lieber, C.S., ed. Medical and Nutritional Complications of Alcoholism: Mechanisms and Management. New York: Plenum Press, 1992. pp. 165-183. [8] Guram, M.S.; Howden, C.W.; & Holt, S. Alcohol and drug interactions. Practical Gastroenterology 16(8):47, 50-54, 1992. [9] Fassoulaki, A.; Farinotti, R.; Servin, F.; & Desmonts, J.M. Chronic alcoholism increases the induction dose of propofol in humans. Anesthesia and Analgesia 77(3):553-556, 1993. [10] Tsutuumi, R.; Leo, M.A.; Kim, C.-i. ; Tsutsumi, M.; Lasker, J.; Lowe, N.; & Lieber, C.S. Interaction of ethanol with enflurane metabolism and toxicity: Role of P450IIE1. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 14(2):174-179, 1990. [11] Ishii, H.; Takagi, T.; Okuno, F.; Ebihara, Y.; Tashiro, M.; & Tsuchiya, M. Halothane-induced hepatic necrosis in ethanol-pretreated rats. In: Lieber, C.S., ed. Biological Approach to Alcoholism. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Research Monograph No. 11. DHHS Pub. No. (ADM)83-1261. Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off., 1983. pp. 152-157. [12] Kelley, W.N., ed. Textbook of Internal Medicine. Philadelphia: Lippincott, 1989. [13] Jacobson, J.M. Alcoholism and tuberculosis. Alcohol Health & Research World 16(1):39-45, 1992. [14] Roy, A. ; DeJong, J.; Lamparski, D.; George, T.; & Linnoila, M. Depression among alcoholics. Archives of General Psychiatry 48(5):428-432, 1991. [15] Seppala, T.; Linnoila, M.; & Mattila, M.J. Drugs, alcohol and driving. Drugs 17:389-408, 1979. [16] Dorian, P.; Sellers, E.M.; Reed, K.L.; Warsh, J.J.; Hamilton, C.; Kaplan, H.L.; & Fan, T. Amitriptyline and ethanol: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. European Journal of Clinical Pharmacology 25(3):325-331, 1983. [17] Balant-Gorgia, A.E.; Gay, M.; Gex-Fabry, M.; & Balant, L.P. Persistent impairment of clomipramine demethylation in recently detoxified alcoholic patients. Therapeutic Drug Monitoring 14(2):119-124, 1992. [18] Rudorfer, M.V., & Potter, W.Z. Pharmacokinetics of antidepressants. In: Meltzer, H.Y.,ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press, 1987. pp. 1353-1363. [19] Dufour, M.C.; Archer, L.; & Gordis, E. Alcohol and the elderly. Clinics in Geriatric Medicine 8(1):127-141, 1992. [20] Shoaf, S.E., & Linnoila, M. Interaction of ethanol and smoking on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medications. Psychopharmacology Bulletin 27(4):577-594, 1991. [21] Teschke, R. Effect of chronic alcohol pretreatment on the hepatotox-icity elicited by chlorpromazine, paracetamol, and dimethylnitrosamine. In: Lieber, C.S., ed. Biological Approach to Alcoholism. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Research Monograph No. 11. DHHS Pub. No. (ADM)83-1261. Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off., 1983. pp. 170-179. [22] Greenspan, K., & Smith, T.J. Perspectives on alcohol and medication interactions. Journal of Alcohol and Drug Education 36(3):103-107, 1991. [23] Caballeria, J.; Baraona, E.; Deulofeu, R.; Hernandez-Munoz, R.; Rodes, J.; & Lieber, C.S. Effects of H2-receptor antagonists on gastric alcohol dehydrogenase activity. Digestive Diseases and Sciences 36(12):1673-1679, 1991. [24] Dipadova, C.; Roine, R.; Frezza, M.; Gentry, R.T.; Baraona, E.; & Lieber, C.S. Effects of ranitidine on blood alcohol levels after ethanol ingestion: Comparison with other H2-receptor antagonists. Journal of the American Medical Association 267(1):83-86, 1992. [25] Fraser, A.G.; Hudson, M.; Sawyerr, A.M.; Smith, M.; Rosalki, S.B.; & Pounder, R.E. Ranitidine, cimetidine, famotidine have no effect on post-prandial absorption of ethanol 0.8 g/kg taken after an evening meal . Alimentary Pharmacology and Therapeutics 6(6):693-700, 1992. [26] Kendall, M.J.; Spannuth, F.; Walt, R.P; Gibson, G.J.; Hale, K.A.; Braithwaite, R.; & Langman, M.J.S. Lack of effect of H2-receptor antagonists on the pharmacokinetics of alcohol consumed after food at lunchtime. British Journal of Clinical Pharmacology 37:371-374, 1994. [27] Mallat, A.; Roudot-Thoraval, F.; Bergmann, J.F.; Trout, H.; Simonneau, G.; Dutreuil, C.; Blanc, L.E.; Dhumeaux, D.; & Delchier, J.C. Inhibition of gastric alcohol dehydrogenase activity by histamine H2-receptor antagonists has no influence on the pharmacokinetics of ethanol after a moderate dose. British Journal of Clinical Pharmacology 37(2):208-211, 1994. [28] Kissin, B. Interactions of ethyl alcohol and other drugs. In: Kissin, B., & Begleiter, H., eds. The Biology of Alcoholism: Volume 3. Clinical Pathology. New York: Plenum Press, 1974. pp. 109-162. [29] Girre, C.; Hirschhorn, M.; Bertaux, L.; Palombo, S.; Dellatolas, F.; Ngo, R.; Moreno, M.; & Fournier, P.E. Enhancement ofpropoxyphene bioavailability by ethanol: Relation to psychomotor and cognitive function in healthy volunteers. European Journal of Clinical Pharmacology 41(2):147-152, 1991. [30] Rees, W.D.W., & Turnberg, L.A. Reappraisal of the effects of aspirin on the stomach. Lancet 2:410-413, 1980. [31] Roine, R.; Gentry, R.T.; Hernandez-Munoz, R.; Baraona, E.; & Lieber, C.S. Aspirin increases blood alcohol concentrations in humans after ingestion of ethanol. Journal of the American Medical Association 264(18):2406-2408, 1990. [32] Seeff, L.B.; Cuccherini, B.A.; Zimmerman, H.J.; Adler, E.; & Benjamin, S.B. Acetaminophen hepatotoxicity in alcoholics: A therapeutic misadventure. Annals of Internal Medicine 104(3):399-404, 1986. [33] Girre, C.; Hispard, E.; Palombo, S.; N’Guyen, C.; & Dally, S. Increased metabolism of acetaminophen in chronically alcoholic patients. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 17(1):170-173, 1993. [34] Black, M. Acetaminophen hepatotoxicity. Annual Review of Medicine 35:577-593, 1984. [35] Girre, C.; Facy, F.; Lagier, G.; & Dally, S. Detection of blood benzodiazepines in injured people. Relationship with alcoholism. Drug and Alcohol Dependence 21(1]:61-65, 1988. [36] Hollister, L.E. Interactions between alcohol and benzodiazepines. In: Galanter, M., ed. Recent Developments in Alcoholism: Volume 8. Combined Alcohol and Other Drug Dependence. New York: Plenum Press, 1990. pp. 233-239. [37] Linnoila, M.; Mattila, M.J.; & Kitchell, B.S. Drug interactions with alcohol. Drugs 18:299-311, 1979. [38] Medical Economics Data. Physicians’ Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Data, 1993. [39] Forney, R.B., & Hughes, F.W. Meprobamate, ethanol or meprobamate-ethanol combinations on performance of human subjects under delayed autofeedback (DAF]. Journal of Psychology 57:431-436, 1964.



1 Rząd Stanów Zjednoczonych nie popiera ani nie faworyzuje żadnego specyficznego produktu znajdującego się na rynku (dotyczy to także przedsiębiorstw produkcyjnych czy firm usługowych). Nazwy medyczne czy handlowe, pojawiające się w tej publikacji, przytoczone zostały tylko dlatego, że uznano to za konieczność w kontekście omawianej problematyki. (powrót)